Studio di fase I / II del vaccino COVID-19 RNA BNT162b1 negli adulti

Nel marzo 2020, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha dichiarato la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) , una pandemia. Con un numero in rapida crescita di casi e decessi segnalati a livello globale è urgentemente necessario un vaccino. Qui riportiamo i dati disponibili di sicurezza, tollerabilità e immunogenicità da uno studio di aumento della dose controllato con  gruppo placebo e in cieco per l’osservatore (identificatore ClinicalTrials.gov NCT04368728) tra 45 adulti sani (18-55 anni di età), che sono stati randomizzati a ricevere 2 dosi, separate da 21 giorni, di BNT162b1. BNT162b1 ( un vaccino)costituito da mRNA (RNA messaggero )modificato con nucleosidi ,formulato con nanoparticelle lipidiche che codifica per il dominio di legame del recettore trimerizzato (RBD) della glicoproteina spike di SARS-CoV-2. Le reazioni locali e gli eventi sistemici dovute alla somministrazione erano dose-dipendenti, generalmente effetti da lievi a moderati e transitori Le concentrazioni di reattivi neutralizzanti il SARS-CoV-2 nei sieri sono aumentati con il livello di dose e dopo una seconda dose.

La piattaforma del vaccino a RNA ha consentito un rapido sviluppo del vaccino in risposta a questa pandemia. I vaccini a RNA forniscono flessibilità nella progettazione e nell’espressione degli antigeni vaccinali che possono imitare la struttura e l’espressione dell’antigene durante l’infezione naturale. L’RNA è necessario per la sintesi proteica, non si integra nel genoma, viene espresso transitoriamente, viene metabolizzato ed eliminato dai meccanismi naturali del corpo ed è quindi considerato sicuro  I vaccini profilattici contro le malattie infettive a base di RNA e gli agenti terapeutici a base di RNA hanno dimostrato di essere sicuri e ben tollerati negli studi clinici. In generale, la vaccinazione con RNA provoca una robusta risposta immunitaria innata. L’RNA dirige l’espressione dell’antigene del vaccino nelle cellule ospiti e ha effetti adiuvanti intrinseci  . Un punto di forza della piattaforma di produzione di vaccini a RNA, indipendentemente dall’antigene patogeno codificato, è la capacità di produrre rapidamente grandi quantità di dosi di vaccino contro un nuovo patogeno(quindi copertura vaccinazione rapida).

L’RNA del vaccino è formulato in nanoparticelle lipidiche per un rilascio più efficiente nelle cellule dopo l’iniezione intramuscolare . BNT162b1 è uno dei numerosi vaccini candidati per il vaccino SARS-CoV-2 a base di RNA  studiati in parallelo).

Progettazione dello studio e dati demografici

Tra il 4 maggio 2020 e il 19 giugno 2020, 76 partecipanti sono stati sottoposti a screening e 45 partecipanti sono stati randomizzati e vaccinati. Per livello di dose (10 mcg e 30 mcg), 12 partecipanti sono stati vaccinati con BNT162b1 nei giorni 1 e 21, 12 partecipanti hanno ricevuto una dose di 100 mg al giorno 1 e 9 partecipanti placebo ricevuto (Fig. 1 ). La popolazione dello studio era composta da partecipanti sani di sesso maschile e femminile con un’età media di 35,4 anni (range, 19-54 anni); Il 51,1% erano maschi e il 48,9% erano femmine. La maggior parte dei partecipanti si è autodenunciata come bianca (82,2%) e non ispanica / non latina (93,3%) (Tabella dati estesa 1 ).

Sicurezza e tollerabilità

Nei 7 giorni successivi alle dosi di vaccinazione 1 e 2, il dolore al sito di iniezione è stata la reazione locale sollecitata più frequente, segnalata dopo la prima dose del 58,3% (7 su 12) nel gruppo BNT162b1 da 10 μg, 100,0% ( 12 su 12 ciascuno) nei gruppi BNT162b1 da 30 μg e 100 μg e il 22,2% (2 su 9) nel gruppo placebo. Dopo la seconda dose, il dolore è stato segnalato dall’83,3% (10 su 12) e dal 100,0% delle persone che hanno ricevuto rispettivamente 10 μg e 30 μg di BNT162b1 e dal 16,7% delle persone che hanno ricevuto il placebo. Tutte le reazioni locali sono state di gravità lieve o moderata ad eccezione di una segnalazione di dolore intenso dopo la prima dose di 100 μg di BNT162b1

 Reazioni locali segnalate entro 7 giorni dalla vaccinazione per tutti i livelli di dose.

Le reazioni richieste al sito di iniezione (locali) sono state: dolore al sito di iniezione (lieve, non interferisce con l’attività; moderato, interferisce con l’attività; grave, impedisce l’attività quotidiana; grado 4, visita al pronto soccorso o ricovero) e arrossamento e gonfiore (lieve , 2,0-5,0 cm di diametro; moderato,> 5,0-10,0 cm di diametro; grave,> 10,0 cm di diametro; grado 4: necrosi o dermatite esfoliativa per arrossamento e necrosi per gonfiore). I dati sono stati raccolti con l’uso di diari elettronici per 7 giorni dopo ogni vaccinazione.

Gli eventi sistemici più comuni riportati nei 7 giorni successivi a ciascuna vaccinazione in entrambi i gruppi BNT162b1 e placebo sono stati affaticamento e cefalea da lievi a moderati. I rapporti di affaticamento e mal di testa erano più comuni nei gruppi BNT162b1 rispetto al gruppo placebo. Inoltre, brividi, dolori muscolari e dolori articolari sono stati segnalati da individui che hanno ricevuto BNT162b1 ma non da individui che hanno ricevuto il placebo . Gli eventi sistemici sono aumentati con il livello di dose e sono stati riportati in un numero maggiore di partecipanti dopo la seconda dose (gruppi da 10 μg e 30 μg). Dopo la prima dose, la febbre (definita come ≥38,0 ° C) è stata segnalata dall’8,3% (1 su 12) dei partecipanti che hanno ricevuto 10 μg e 30 μg di BNT162b1 e dal 50,0% (6 su 12) degli individui che hanno ricevuto 100 μg BNT162b1. Dopo la seconda dose, l’8,3% (1 su 12) dei partecipanti che hanno ricevuto 10 μg di BNT162b1 e 75. Lo 0% (9 su 12) dei partecipanti che hanno ricevuto 30 μg di BNT162b1 ha riportato febbre ≥38,0 ° C. Sulla base della reattogenicità riportata dopo la prima dose di 100 μg e la seconda dose di 30 μg, i partecipanti che hanno ricevuto una dose iniziale di 100 μg non hanno ricevuto una seconda dose di 100 μg. Le febbri generalmente si sono risolte entro 1 giorno dall’esordio. Non sono stati riportati eventi sistemici di grado 4 o febbre La maggior parte delle reazioni locali e degli eventi sistemici ha raggiunto il picco entro il giorno 2 dopo la vaccinazione e si è risolta entro il giorno 7.

Eventi sistemici e uso di farmaci riportati entro 7 giorni dalla vaccinazione.

Gli eventi sistemici richiesti sono stati: affaticamento, mal di testa, brividi, dolore muscolare nuovo o peggiorato, dolore articolare nuovo o peggiorato (lieve, non interferisce con l’attività; moderato, qualche interferenza con l’attività; grave, previene l’attività quotidiana), vomito (lieve, 1 –2 volte in 24 h; moderata,> 2 volte in 24 h; grave, richiede idratazione per via endovenosa), diarrea (lieve, 2-3 feci molli in 24 h; moderata, 4-5 feci molli in 24 h; grave: 6 o più feci molli in 24 h); grado 4 per tutti gli eventi: visita al pronto soccorso o ricovero; e febbre (lieve, 38,0-38,4 ° C; moderata, 38,5-38,9 ° C; grave, 39,0-40,0 ° C; grado 4,> 40,0 ° C). Il farmaco indica la proporzione di partecipanti che hanno segnalato l’uso di farmaci antipiretici o antidolorifici.

Eventi avversi (Extended Data Table  sono stati segnalati dal 50,0% (6 su 12) dei partecipanti che hanno ricevuto 10 o 30 μg di BNT162b1, dal 58,3% (7 su 12) dei partecipanti che hanno ricevuto 100 μg di BNT162b1 e 11,1 % (1 su 9) dei destinatari del placebo. Due partecipanti hanno riportato un grave evento avverso: febbre di grado 3 2 giorni dopo la vaccinazione nel gruppo 30 μg e disturbi del sonno 1 giorno dopo la vaccinazione nel gruppo 100 μg. Gli eventi avversi correlati sono stati segnalati dal 25% (3 su 12 nel gruppo 10 μg) al 50% (6 su 12 ciascuno nei gruppi 30 μg e 100 μg) degli individui che hanno ricevuto BNT162b1 e dall’11,1% ( 1 su 9) dei partecipanti che hanno ricevuto il placebo. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi.

Nessun cambiamento di grado 1 o superiore nei valori di laboratorio clinici di routine o anomalie di laboratorio sono stati osservati per la maggior parte dei partecipanti dopo una delle vaccinazioni BNT162b1. Di quelli con modifiche di laboratorio, le variazioni maggiori sono state le diminuzioni della conta dei linfociti dopo la prima dose nell’8,3% (1 su 12), 45,5% (5 su 11) e 50,0% (6 su 12) dei partecipanti che hanno ricevuto Rispettivamente 10 μg, 30 μg e 100 μg BNT162b1. Un partecipante ciascuno nel gruppo 10 μg (8,3% (1 su 12)) e 30 μg (9,1% (1 su 11)) e 4 partecipanti nel gruppo 100 μg (33,3% (4 su 12 )) hanno avuto diminuzioni di grado 3 nella conta dei linfociti. Queste diminuzioni della conta dei linfociti dopo la prima dose sono state transitorie e sono tornate alla normalità 6-8 giorni dopo la vaccinazione (Extended Data Fig. 1). Inoltre, è stata osservata neutropenia di grado 2 6–8 giorni dopo la seconda dose in 1 partecipante ciascuno nei gruppi BNT162b1 da 10 μg e 30 μg. Questi due partecipanti continuano a essere seguiti nello studio e fino ad oggi non sono stati segnalati eventi avversi o manifestazioni cliniche di neutropenia. Nessuna delle anomalie post-vaccinazione osservate è stata associata a risultati clinici.

Immunogenicità

Le concentrazioni di IgG leganti il ​​RBD e i titoli neutralizzanti SARS-CoV-2 sono stati valutati al basale, a 7 e 21 giorni dopo la prima dose, a 7 giorni (giorno 28) e 14 giorni (giorno 35) dopo la seconda dose di BNT162b1. Da 21 giorni dopo la prima dose (per tutti e tre i livelli di dose), le concentrazioni medie geometriche (GMC) di RBD legante IgG variava da 534 a 1.778 U ml -1.

Considerazioni

Questi risultati avvicinano la possibilità di avere il vaccino già nei primi mesi del 2021, ,la Pfizer rende noti e fruibili i dati e si dice ottimista sui risultati ,efficacia al 90% resta una risolvibile difficoltà nella logistica , in quanto deve essere trasportato a -70gradi. e una reale rapida distribuzione.

Insieme alla notizia della possibile terapia con anticorpo monoclonale (bamlanivimab) cerchiamo di rasserenare l’animo e resistere con le massime  precauzioni per controllare la curva dei positivi e decongestionare il sistema sanitario in attesa di questi strumenti .

Bibliografia

 

Studio di fase I / II del vaccino COVID-19 RNA BNT162b1 negli adultiMark J. Mulligan ,Kirsten E. Lyke ,Nicholas Kitchin ,Judith Absalon ,Alejandra Gurtman ,Stephen Lockhart ,Kathleen Neuzil ,Vanessa Raabe ,Ruth Bailey ,Kena A. Swanson ,Ping Li ,Kenneth Koury ,Warren Kalina ,David Cooper ,Camila Fontes-Garfias ,Pei-Yong Shi ,Özlem Türeci ,Kristin R. Tompkins Edward E. Walsh ,Robert Frenck ,Ann R. Falsey ,Philip R. Dormitzer ,William C. Gruber ,Uğur Şahin &Kathrin U. Jansen

Natura volume 586 , pagine589 – 593 ( 2020 )

 

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