E’ possibile la rigenerazione dei vasi linfatici nel linfedema secondario?
I vasi linfatici sono essenziali per l’omeostasi del fluido tissutale, l’assorbimento dei lipidi e il trasporto delle cellule immunitarie. È noto che il sistema linfatico deriva dal sistema vascolare sanguigno .
Genesi delle cellule linfatiche
Durante lo sviluppo, le cellule endoteliali linfatiche (LEC) sono differenziate dalle cellule endoteliali vascolari (BEC) nella vena cardinale e le LEC appena differenziate migrano verso l’esterno per formare il vaso linfatico iniziale .
Recentemente sono stati riportati importanti progressi nello sviluppo di trattamenti basati su cellule staminali mesenchimali (un tipo di cellula staminale adulta, immatura e indifferenziata) o fattori di crescita accoppiati con trapianto di linfonodi .
Tuttavia, sono ancora necessari studi approfonditi prima che queste terapie sperimentali diventino disponibili per il trattamento dei pazienti con linfedema umano. Gli studi sugli acidi retinoici aprono nuove possibilità.
Gli acidi retinoici (RA)
Gli acidi retinoici (RA) sono costituiti da metaboliti biologicamente attivi della vitamina A e sono coinvolti in un’ampia gamma di processi biologici nello sviluppo dei vertebrati regolando geni importanti per la proliferazione cellulare, la differenziazione, l’apoptosi e il metabolismo
Meccanismi RA
Gli RA hanno dimostrato di arrestare la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione cellulare e quindi sono stati sviluppati come agenti terapeutici per vari tipi di malattie, tra cui il cancro al seno e la leucemia .
RA stimolano la proliferazione, la formazione del tubo e la migrazione dei LEC umani primari tramite la via di segnalazione FGF. Inoltre, 9-cisRA stimola la proliferazione di LEC regolando i geni bersaglio correlati al ciclo cellulare.
In alcuni studi, vari modelli animali dimostrano che il 9-cisRA induce la linfangiogenesi in vivo e fornisce un effetto terapeutico in almeno un modello sperimentale di linfedema.
Insieme, i risultati attuali forniscono supporto per lo sviluppo di 9-cisRA come agente terapeutico per il trattamento di pazienti con linfedema umano.
Quale RA
Il 9-cisRA, che è stato approvato dalla FDA per il trattamento del sarcoma di Kaposi, un tumore endoteliale con un fenotipo endoteliale linfatico, si è scoperto che promuove la proliferazione di LEC esercitando i suoi effetti attraverso azioni sia genomiche che non genomiche.
E’ un potente fattore linfangiogenico che stimola la proliferazione, la migrazione e la formazione di tubi di LEC coltivate e la crescita dei vasi linfatici in vari modelli animali.
Il trattamento con 9-cisRA ha accelerato significativamente la risoluzione del linfedema della coda di topo indotto chirurgicamente. Pertanto, questa evidenza fornisce un forte supporto per l’ulteriore sviluppo di 9-cisRA come agente terapeutico per il trattamento del linfedema umano.
Il 9-cisRA è un metabolita della vitamina A che è stato ampiamente caratterizzato per le sue proprietà biochimiche, fisiologiche, farmacologiche e tossicologiche e quindi può essere immediatamente utilizzato per il trattamento di pazienti umani.
In effetti, 9-cisRA e altre RA vengono già prescritte per varie malattie umane. Pertanto, gli studi attuali pongono il 9-cisRA come uno degli agenti terapeutici più promettenti contro il linfedema umano, una malattia senza alcun trattamento risolutivo .
Bibliografia
9-Cis Retinoic Acid Promotes Lymphangiogenesis and Enhances Lymphatic Vessel Regeneration: Therapeutic Implications of 9-Cis Retinoic Acid for Secondary Lymphedema
Inho Choi, PhD,1,2,* Sunju Lee, PhD,1,2,* Hee Kyoung Chung, MS,1,2 Yong Suk Lee, MD,1,2 Kyu Eui Kim, BS,1,2 Dongwon Choi, PhD,1,2 Eun Kyung Park, MS,1,2 Dongyun Yang, PhD,3 Tatiana Ecoiffier, MS,5 John Monahan, BS,1 Wen Chen, MD,1 Berenice Aguilar, MS,1,2 Ha Neul Lee, MS,1,2 Jaehyuk Yoo, MS,1,2 Chester J. Koh, MD,4 Lu Chen, MD, PhD,5 Alex K. Wong, MD,1 and Young-Kwon Hong, PhD1,2
