Cos’è il lipedema
Il lipedema è una malattia cronica spesso sottodiagnosticata che colpisce il tessuto adiposo sottocutaneo quasi esclusivamente nelle donne, che porta ad un accumulo sproporzionato di grasso negli arti inferiori e superiori del corpo. Le comorbilità comuni includono ansia, depressione e dolore.
La correlazione tra disturbo dell’umore e deposizione di grasso sottocutaneo suggerisce il coinvolgimento del metabolismo degli steroidi e della segnalazione dei neuroormoni, tuttavia finora non è stata stabilita alcuna chiara associazione.
Come si manifesta il lipedema
Il lipedema è una malattia cronica debilitante che colpisce il tessuto adiposo sottocutaneo (SC) caratterizzato da un aumento bilaterale della circonferenza delle estremità, sensazioni di dolore e lividi. Porta a una forma del corpo sproporzionata con accumulo di grasso sottocutaneo negli arti inferiori e anche superiori che può provocare una notevole disabilità. I cuscinetti adiposi ipertrofici sono tipicamente insensibili ai regimi dietetici o alle attività fisiche.
Quando si manifesta
La malattia si sviluppa quasi esclusivamente nelle femmine durante o dopo la pubertà, la gravidanza o anche la menopausa, e spesso in concomitanza con i cambiamenti ormonali sessuali. Inoltre, ansia e depressione costituiscono un’importante comorbidità psicologica nelle donne con lipedema . Sebbene la condizione sia ben descritta e si stima che dall’8 al 17% delle donne adulte in tutto il mondo ne sia colpita, è ancora spesso sottodiagnosticata.
Genetica e lipedema
La storia familiare positiva auto-riferita di lipedema è stata riscontrata fino al 64% delle donne, pertanto è fortemente suggerita un’eziologia genetica per il lipedema . Questa malattia può essere differenziata in forme non sindromiche e sindromiche. Sono già stati identificati undici geni coinvolti in sette diverse comorbilità legate al lipedema sindromico .
Le cause del lipedema non sindromico non sono chiare e non sono ancora state identificate componenti genetiche, tuttavia i casi familiari di lipedema non sindromico sono comuni ed è stata sospettata una causa genetica. Uno studio del 2010 ha mostrato che all’interno di sei famiglie di più di tre generazioni con lipedema, è stato trovato un modello ereditario genetico autosomico dominante con limitazione del sesso
Ormoni e lipedema
E ‘noto che gli ormoni sessuali determinano anche la sede anatomica del accumulo di tessuto adiposo . L’analisi Western blot ha dimostrato che entrambe le isoforme del recettore del progesterone (PR-A e PR-B) erano presenti nel tessuto adiposo SC umano . I livelli di produzione di steroidi si influenzano a vicenda e un cambiamento nel loro metabolismo porta a diverse conseguenze sul grasso sottocutaneo.
Ad esempio, l’estradiolo è importante per mobilitare la riserva energetica adiposa e, nel cervello, contribuisce alla regolazione dell’omeostasi energetica corporea, mentre, nei ratti, il progesterone inverte l’azione dimagrante dell’estradiolo . Ciò suggerisce un tipo differenziale di regolazione delle cellule del tessuto adiposo SC da parte di diversi steroidi sessuali.
Il dolore,ansia e depressione nel lipedema
Prove crescenti suggeriscono che gli effetti specifici degli ormoni sessuali potrebbero essere una delle caratteristiche biologiche chiave per una maggiore prevalenza di malattie dell’umore nelle donne . Gli ormoni neurosteroidei o i loro derivati influenzano la regolazione delle funzioni cerebrali legate all’ansia, modulando così gli stati di ansia individuali .
Ad esempio, è stato dimostrato che i derivati del progesterone, del pregnanolone e dell’allopregnanolone svolgono un ruolo fondamentale nell’ansia.
La neurosteroidogenesi anormale è implicata in condizioni patologiche associate a una disregolazione dell’inibizione neuronale, come l’ansia patologica e la depressione .
I neurosteroidi sono importanti anche nella regolazione della percezione del dolore .
Alcuni studi hanno evidenziato che il progesterone e i suoi derivati, diidroprogesterone e allopregnanolone, avevano una specifica azione neuroprotettiva nel sistema nervoso centrale e periferico .
È stato anche dimostrato che l’allopregnanolone esercita un effetto analgesico in vari modelli di dolore come il modello di lesione da schiacciamento del nervo sciatico
Studio per Identificazione di una variante missenso AKR1C1 in pazienti con lipedema
Data l’assenza di geni noti associati al lipedema non sindromico e data la trasmissione autosomica dominante apparentemente limitata al sesso della condizione della famiglia osservata, è stata eseguito un’analisi WES per identificare la variante responsabile. Gli individui della famiglia considerati sono 12, tre affetti e nove sani.
Sebbene nessuna delle varianti sia stata trovata in geni già associati a sindromi che includono il lipedema, alcune varianti risiedono in geni che regolano la segnalazione dell’ormone steroideo e sono coinvolti nel causare l’obesità addominale o la sindrome metabolica.
Queste varianti possono causare direttamente il lipedema o contribuire alla sua eziologia multifattoriale. Ad esempio, una variante è stata trovata nel gene NGEF , che è stata associata all’obesità addominale, mentre un’altra è stata trovata in FBXL7 , che è stata associata alla sindrome metabolica e ad una risposta farmacologica alterata ai corticosteroidi .
Nello studio, lavoro importante di ricercatori italiani, è stata quindi rintracciata la variante più promettente , trovata in AKR1C1 ; un gene che è stato coinvolto nel metabolismo del progesterone ed è altamente espresso negli adipociti e nel grasso sottocutaneo.
Il sequenziamento di Sanger(metodo dei terminatori di catena) ha confermato la presenza di questa variante missenso (induce in modo certo un cambio della sequenza amminoacidi) nelle tre femmine affette e l’ha esclusa nei membri della famiglia non affetti.
La robustezza di ciascuno dei due modelli finali è stata valutata utilizzando la convalida incrociata leave-one-out (LOO), la qualità statistica dei modelli è stata verificata dall’R 2 medio e dal descrittore dell’errore quadratico medio (MSE)
Conclusioni
In conclusione, lo studio suggerisce che la regolazione dei livelli di ormone steroideo da parte dell’aldo-cheto reduttasi 1C1 svolga un ruolo importante nell’accumulo di tessuto adiposo sottocutaneo.
I risultati dello studio sono coerenti con il fatto che AKR1C1 sia il primo gene candidato per il lipedema, dando risposta scientifica all’osservazione di auto – riferimento di presenza del lipedema familiare.
Bibliografia
Aldo- cheto reduttasi 1C1 ( AKR1C1 ) come primo gene mutato in una famiglia con lipedema primario non sindromico
