Regolazione della funzione immunitaria da parte del sistema linfatico nel linfedema

Tradizionalmente si pensa che ii vasi linfatici svolgano un ruolo passivo nella regolazione delle risposte immunitarie trasportando le cellule presentanti l’antigene (molecola riconosciuta estranea o potenzialmente pericolosa ) e gli antigeni solubili ai linfonodi regionali.

Tuttavia, studi più recenti hanno dimostrato che le cellule endoteliali linfatiche regolano le risposte immunitarie più direttamente modulando l’ingresso delle cellule immunitarie nei capillari linfatici, presentando antigeni sulle principali proteine ​​del complesso di istocompatibilità e modulando le cellule presentanti l’antigene.

Il linfedema secondario è una malattia che si sviluppa quando il sistema linfatico viene danneggiato durante il trattamento chirurgico dei tumori o viene danneggiato da infezioni.  Utilizzando modelli murini di linfedema per comprendere gli effetti del danno linfatico cronico sulle risposte immunitarie è dimostrato che il linfedema provoca una risposta infiammatoria mista delle cellule T helper e delle cellule T regolatorie (Treg).

Le risposte immunitarie polarizzate T helper 2 prolungate nel linfedema regolano la patologia di questa malattia promuovendo la fibrosi tissutale, inibendo la formazione di linfatici collaterali, diminuendo la capacità di pompaggio dei vasi linfatici e aumentando la perdita linfatica. L’infiltrazione di Treg a seguito di danno linfatico deriva dalla proliferazione di Treg naturali e sopprime le risposte immunitarie innate e adattive.

Il sistema linfatico regola direttamente e indirettamente le risposte immunitarie

Il sistema linfatico è costituito da una serie di vasi linfatici iniziali spessi monocellulari con estremità cieca che drenano progressivamente in vasi successivamente più grandi e alla fine restituiscono il fluido interstiziale alla circolazione sistemica. Il flusso linfatico è regolato dal pompaggio coordinato delle cellule muscolari lisce che avvolgono parzialmente i vasi linfatici di raccolta e le forze di compressione dai muscoli scheletrici circostanti. Le valvole unidirezionali nella raccolta dei vasi linfatici assicurano il flusso in avanti del fluido interstiziale e prevengono il reflusso quando un segmento del vaso di raccolta situato tra due valvole si contrae

Oltre a drenare il liquido interstiziale, il sistema linfatico è responsabile dell’assorbimento di lipidi e acidi grassi ed è un importante regolatore del metabolismo del colesterolo . Il sistema linfatico regola anche le risposte immunitarie trasportando batteri, antigeni estranei, particolato, esosomi e cellule immunitarie ai linfonodi regionali e alle strutture linfoidi . La regolazione delle risposte immunitarie avviene a più livelli ed è di natura sia attiva che passiva.

I meccanismi attivi di regolazione della risposta immunitaria da parte dei linfatica

I meccanismi attivi di regolazione della risposta immunitaria da parte dei linfatici includono la regolazione dell’ingresso e della migrazione delle cellule immunitarie attraverso il sistema linfatico da parte delle citochine LEC, delle chemochine e dell’espressione delle molecole di adesione.

Il sistema linfatico può anche controllare le risposte immunitarie indirettamente modulando la velocità con cui gli antigeni e le cellule vengono consegnati ai linfonodi regionali, regolando il tono dei vasi linfatici e di pompaggio .

Dato l’importante ruolo del sistema linfatico in un’ampia gamma di processi fisiologici, non sorprende quindi che anomalie nella funzione linfatica siano state implicate in disturbi infiammatori , tolleranza immunitaria , anomalie metaboliche come obesità e sindrome metabolica , le malattie cardiovascolari tra cui ipertensione e aterosclerosi  , malattie infettive ….

Le anomalie genetiche, iatrogene, traumatiche o infettive del sistema linfatico causano gravi complicazioni tra cui linfedema, ascite chilosa, chilotorace e anomalie vascolari linfatiche. Recenti scoperte suggeriscono che molte di queste anomalie sono correlate non solo ai cambiamenti nella funzione di trasporto del fluido linfatico, ma anche alla regolazione linfatica delle risposte immunitarie

 

La funzione linfatica è variabile e può regolare le risposte immunitarie

La funzione linfatica è clinicamente molto variabile e modulata da numerosi fattori tra cui infiammazione cronica, tumori, stimoli esterni come radiazioni, età, obesità e disfunzione metabolica. Ad esempio, i rapporti pubblicati alla fine degli anni ’90 hanno mostrato che l’invecchiamento si traduce in cambiamenti strutturali nel sistema linfatico tra cui perdita di elasticità, ridotta copertura muscolare liscia, diminuzione del numero di vasi collettori mesenterici e diminuzione del flusso linfatico mesenterico .

Studi più recenti hanno dimostrato che l’invecchiamento si traduce in cambiamenti ultrastrutturali nella raccolta dei linfatici con conseguente degenerazione dei tessuti e perdita di componenti della matrice extracellulare, diminuzione dell’espressione delle proteine ​​contrattili e regolatorie e aumento della permeabilità vascolare linfatica.

Tumore e sistema linfatico

La variabilità della funzione linfatica derivante dall’invecchiamento, dall’obesità o dalla sindrome metabolica può svolgere un ruolo chiave nelle risposte immunitarie ai tumori solidi e fornire una motivazione per il fatto che queste condizioni di comorbidità aumentano il rischio di sviluppo del tumore e metastasi. I tumori solidi come il melanoma e il cancro al seno sono circondati da vasi linfatici anomali e che perdono funzione  con una ridotta funzione di trasporto linfatico

Conclusioni

Il sistema linfatico, agendo attraverso meccanismi diretti e indiretti, è un importante regolatore delle risposte immunitarie . Il danno linfatico che si verifica come risultato di cause iatrogene o secondario a cambiamenti fisiologici come obesità, formazione di tumori, sindrome metabolica o infezione può modulare la risposta immunitaria regolando il traffico di cellule presentanti l’antigene, diminuendo il trasporto di particolato o antigeni, regolando le cellule T differenziazione e modulazione delle risposte immunitarie immunosoppressive.

Questi cambiamenti possono modulare la gravità della condizione sottostante e, in alcuni casi, possono promuovere lo sviluppo di un circolo vizioso di eventi. Pertanto, la comprensione dei meccanismi che regolano la modulazione immunitaria da parte del sistema linfatico è un obiettivo importante e ha un’ampia rilevanza biologica.

Bibliografia “estratto da:

Regolazione della funzione immunitaria da parte del sistema linfatico nel linfedema

Raghu P. Kataru , Jung Eun Baik , Hyeung Ju Park, Itay Wiser, Sonia Rehal, Jin Yeon Shin e Babak J. Mehrara*Divisione di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva, Dipartimento di Chirurgia, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Stati Uniti

foto https://it.wikipedia.org/wiki/Sistema_circolatorio_linfatico

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