La sindrome dell’unghia gialla (YNS) è una malattia molto rara che si verifica quasi sempre dopo i 50 anni è stata osservata anche una forma giovanile o familiare. La YNS viene diagnosticata in base a una triade che associa l’unghia gialla con decolorazione, manifestazioni polmonari (tosse cronica, bronchiectasia, versamento pleurico) e linfedema degli arti inferiori.

La sinusite cronica è spesso associata alla triade. L’eziologia YNS rimane sconosciuta ma un ruolo fondamentale è dato al sistema linfatico.

La YNS è solitamente in forma isolata, talvolta può essere associata in rari casi a patologie autoimmuni, altre manifestazioni cliniche che implicano funzioni linfatiche o cancro e, quindi, è anche considerato possibile sindrome paraneoplastica. La gestione della YNS è sintomatica e non codificata.

La YNS può risolversi spontaneamente.

La vitamina E orale da sola o anche meglio se associata agli antimicotici triazolici può raggiungere risultati parziali o totali con scomparsa dello scolorimento delle unghie.

Il versamento pleurico può essere trattato chirurgicamente, con decorticazione / pleurectomia o pleurodesi. La profilassi antibiotica è prescritta per la bronchiectasia con produzione cronica di espettorato.

Storia della YNS

Il primo caso di sindrome dell’unghia gialla è stato probabilmente segnalato da Heller nel 1927 ma Samman & White descrissero la prima serie di pazienti a cui erano associate unghie gialle e linfedema nel 1964. Quel rapporto includeva 13 pazienti (sei uomini, sette donne; fascia di età all’esordio 25-65 anni).

Segni della patologia

Tutti pazienti con una crescita delle unghie misurata molto lenta associata a alterazione del colore della lamina ungueale, che va’ dal giallo pallido al verdastro scuro e frequente onicolisi. Otto di loro avevano edema alla caviglia; uno dei pazienti aveva un edema facciale o la malattia di Milroy (forma familiare di linfedema primitivo).

Quattro pazienti nella linfografia degli arti hanno mostrato anomalie linfatiche, come vasi tortuosi, dilatati o ipoplastici, che gli autori hanno considerato come disfunzione o drenaggio linfatico difettoso responsabile di YNS.

Definizione

La YNS è caratterizzato da una triade :

  • unghie di colore giallo e ispessite
  • linfedema primitivo
  • manifestazioni respiratorie.

È una condizione acquisita di eziologia sconosciuta.

È una sindrome, non una malattia, che è associata con condizioni diverse come malattie che implicano deficit del sistema linfatico, malattie autoimmuni o tumori.

Mentre la prima descrizione di YNS da parte di Samman & White incluse solo lo scolorimento delle unghie, Emerson ha aggiunto versamento pleurico ai criteri diagnostici.

Le tre caratteristiche cliniche YNS (sindrome dell’unghia gialla, coinvolgimento delle vie respiratorie, linfedema),non sono necessariamente presenti contemporaneamente e possono apparire individualmente e in sequenza, rendendo così difficile la diagnosi di YNS. la triade al completo è presente solo nel 27-60% dei pazienti

Diagnosi e metodi diagnostici

Unghie gialle

Le unghie gialle sono la principale manifestazione clinica alla diagnosi YNS. Tuttavia, il possibile intervallo tra il primo segno clinico (linfedema, manifestazioni polmonari) e lo scolorimento delle unghie ostacola l’affermazione della diagnosi YNS.

Quell’ingiallimento rappresenta un sottoinsieme di cromonichia, definita come scolorimento patologico delle unghie, in particolare xanthonychia (colorazione gialla delle unghie).

Lo scolorimento delle unghie varia dal giallo pallido a più o verdastro meno scuro La lamina ungueale si ispessisce, con una curvatura trasversale accentuata (sovracurvatura), a volte con una gobba notevole, cresta incrociata, unghia molto dura (scleronichia) e difficile da tagliare, e scomparsa della cuticola.

Di solito la lunula è opaca scompare a causa dell’ipercheratosi ungueale  Si può osservare eritema nella piega ungueale prossimale, (frequentemente associato a paronichia cronica). Può verificarsi onicolisi (separazione distale della lamina ungueale dal letto ungueale) con possibile diffusione prossimale, che porta alla perdita completa di unghie Crescita longitudinale dell’unghia colpita (0,23 mm a settimana) che è la metà di quella di un’unghia normale (0,46 mm a settimana)

L’unghia colpita aveva lo spessore (0,97 mm) che era il doppio di quello di un’unghia normale (0,57 mm), suggerendo che l’unghia che cresce la metà come velocità è due volte più spessa

Manifestazioni polmonari

Il coinvolgimento polmonare in YNS, si è verificato nel 56-71% di

pazienti, che hanno avuto colpito in modo diverso alcune parti del tratto respiratorio con una varietà di manifestazioni cliniche .

La tosse cronica è la manifestazione polmonare più frequente osservata nel 56% dei pazienti con YNS, con versamenti pleurici riscontrati nel 14-46% dei pazienti

Valdés et al. hanno recentemente riportato le caratteristiche di questi versamenti pleurici:

il 68,3% era bilaterale; il fluido appariva sieroso nel 75%, lattiginoso (chilotorace) nel 22% e purulento (empiemi) nel 3,5%;

Il 95% dei versamenti sono stati descritti come essudati (livello proteico mediano: 4,2 g / dl) e 5% come trasudati che ospitavano una mediana nucleata conta cellulare di 1540 cellule / mm3 con il 96% di linfociti predominanza.

Tuttavia, i batteri dell’espettorato (Pseudomonasaeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis) sono gli stessi in idiopatica e Bronchiectasie associate a YNS

Le polmoniti ricorrenti si verificano nel 22% dei pazienti. Inoltre, fibrosi apicale bilaterale, infiltrati alveolari irregolari e lesioni cistiche sono osservati molto raramente nei pazienti con YNS

I risultati dei test di funzionalità polmonare dei pazienti YNS sono di solito normale o si può ritrovare un livello da moderato a grave di sindrome restrittiva attribuibile a versamenti pleurici

In rari pazienti esiste una sindrome mista ostruttiva-restrittiva o una ridotta capacità di diffusione

L’esame istologico delle biopsie pleuriche ha rivelato la morfologia normale o quella della fibrosi cronica e pleurite, non ha fornito ulteriori informazioni; le biopsie di solito non contribuiscono a chiarire i segni.

Bronchiectasie

sono presenti nel 44%.

la scansione è la migliore tecnica di imaging per diagnosticare la bronchiectasia ( Tomografia computerizzata del torace TC), che, nei pazienti con YNS, è significativamente meno estesa, grave e con punteggi di spessore della parete bronchiale inferiori a pazienti affetti da bronchiectasia idiopatica abbinati.

Linfedema

Il linfedema è una caratteristica clinica di YNS, che si verifica in 29–80% del campione riportato e può essere il primo segno della malattia in circa un terzo di loro. Le caratteristiche del linfedema non differiscono da quelle del linfedema primario. Coinvolge soprattutto gli arti inferiori bilaterale e sotto il ginocchio

L’aumento del volume dell’arto linfedematoso è causato dall’eccesso

di accumulo di linfa ma anche fibrosi derivante da stimolazione dei fibroblasti e tessuto adiposo in eccesso a causa di stimolazione degli adipociti

Il segno di Stemmer (incapacità pizzicare la pelle sul lato dorsale o alla base del secondo dito) è patognomonico del linfedema ed è correlato alla fibrosi. L’edema superficiale è responsabile dell’edema con fovea più o meno presente. Il linfedema è malattia cronica, con una principale componente tissutale con reversibilità incompleta durante il trattamento.

Sebbene la cellulite (erisipela) è la principale complicanza del linfedema, anche il disagio, il pregiudizio estetico e la ridotta qualità della vita complicano la malattia .

Sinusite

La rinosinusite acuta o cronica è molto comune in pazienti con YNS, stimato tra il 14 e l’83% Il seno mascellare è il più colpito, seguito da etmoide, frontale e sfenoidale. L’esordio dei sintomi nasali può precedere i cambiamenti delle unghie di a pochi anni, compaiono contemporaneamente o sorgono successivamente. I segni clinici includono rinorrea mucopurulenta quotidiana, ostruzione nasale e frequente post-nasale gocciolare. L’esame delle vie aeree nasali di solito trova ristrette vie nasali, infiammazione della mucosa con variabile allargamento dei turbinati e presenza di mucopus. Possono essere associati altri sintomi, ad es. mal di testa o dolore facciale ricorrente.

Seno senza contrasto Le scansioni TC mostrano un ispessimento della mucosa, con a volte livelli di liquidi segnalato.

Altre manifestazioni

È stato segnalato un coinvolgimento oculare molto raro: chemosi, micropannus corneale (foglio vascolarizzato di tessuto fibroso sovrastante la cornea), linfedema palpebrale, congiuntiva ispessita [. Associazioni aneddotiche sono stati descritti anche: anidrosi, pectus excavatum, sindrome eosinofilia-mialgia, stomatite bollosa, sarcoidosi e fenomeno di Raynaud, sindrome cerebrale

Patogenesi

Sebbene l’eziologia di YNS rimanga sconosciuta, alcune ipotesi sono state avanzate. Il coinvolgimento linfatico è spesso evocato per spiegare linfedema, versamento pleurico (in particolare chilotorace) o scolorimento delle unghie ma è difficile implicarlo nella bronchiectasia e nella sinusite. La diagnosi sul linfatico non è facile da confermare. Quattro pazienti YNS sono stati sottoposti a linfangiografia diretta dell’arto inferiore, meno utilizzato attualmente, ma sono state notate anomalie linfatiche solo nel paziente con grave linfedema. La linfoscintigrafia quantitativa degli arti con 99mTc-solfuro di antimonio colloidale ha rivelato una minore attività (assorbimento percentuale) nei linfonodi drenanti (inguinofemorali o ascellari)

Inoltre, le percentuali di assorbimento nei linfonodi ascellari / inguinali del gruppo YNS erano significativamente inferiori a quelli dei controlli normali ma significativamente superiori a quelli dei soggetti con primaria o secondaria linfedema, quindi più evidente la compromissione del trasporto della linfa rispetto all’ipoplasia / aplasia linfatica osservata in vero linfedema primario.

Inoltre, il gruppo YNS senza edema degli arti inferiori aveva un migliore drenaggio linfatico rispetto a quelli con edema

Maldonado et al. pensava che la fisiopatologia della YNS potesse essere attribuibile alla microvasculopatia associata a dispersione proteica piuttosto che a compromissione linfatica funzionale

In particolare, occasionalmente la capillaroscopia della piega ungueale mostrava dilatazioni e anse capillari tortuose

La causa potrebbe essere un drenaggio linfatico difettoso, la crescita lenta e le unghie ispessite osservate in YNS, possono riflettere la sclerosi del tessuto subungueale da ostruzione linfatica.

Esame al microscopio ottico delle unghie gialle

Esame al microscopio ottico di sezioni di tessuto della matrice ungueale hanno rivelato la sostituzione di stroma subungueale fibrovascolare normalmente sciolto da tessuto denso e fibroso (composto da densi depositi di collagene) che si estende dal subepiteliale immediato stroma a una profondità di 2,5 mm. Numerosi canali ectatici, rivestiti di endotelio erano prominenti all’interno del stroma fibrotico .

Fibrosi e vasi linfatici dilatati sono stati osservati anche nella pleura parietale di un paziente con accumulo di pigmento lipofuscinico in stato avanza, per spiegare lo scolorimento giallo, mentre la cheratinizzazione anormale dell’unghia potrebbe essere spiegata dalla presenza visualizzata al microscopio elettronico di granuli di cheratoialina, non presenti nelle normali unghie degli adulti.

Biossido di titanio come causa di YNS

Più recentemente, è stato ipotizzato che il titanio, in particolare il biossido di titanio, potrebbe svolgere un ruolo in YNS. Livelli elevati di titanio (determinati dalla dispersione di energia Fluorescenza a raggi X) sono stati rilevati nelle unghie di YNS pazienti ma non nelle unghie di controllo. Gli autori hanno ipotizzato che gli ioni di titanio siano stati rilasciati dal titanio impianti (intarsi, corona) nei denti o nelle mascelle l’azione galvanica dell’amalgama o dell’ossidante localizzato azione dei fluoruri .

Altre fonti di titanio sono stati suggeriti in quanto ioni da:

protesi articolari, graffette chirurgiche, alimenti (gomme da masticare per cercare di spiegare YNS nei bambini), eccipienti di farmaci, cosmetici (crema solare, creme idratanti, shampoo, dentifricio).

 linfostasi

Sono state ottenute immagini di linfoscintigrafia degli arti inferiori 40 minuti dopo l’iniezione di albumina colloidale marcata con 99m di tecnezio in due pazienti con la triade YNS completa:

linfostasi moderata e assorbimento dei linfonodi inguinali leggermente diminuito (a) o assente (b)

Diagnosi differenziale dello scolorimento delle unghie

Droghe

Per i rari casi di droga YNS, lo scolorimento delle unghie è stata la prima manifestazione in 88% di loro, ma meno frequentemente associato versamento pleurico e linfedema rispetto a YNS non correlato al farmaco

Farmaci

D-penicillamina, bucillamina e tiopronina sono tre composti tiolici utilizzati per il trattamento a lungo termine di artrite reumatoide.

Si ipotizza che l’inibizione competitiva del legame disolfuro nella biosintesi della cheratina possa spiegare il maggiore rallentamento della crescita della lamina ungueale nei pazienti trattati con bucillamina.

Inoltre, i farmaci tiolici contengono cisteina, che è anche un importante componente delle unghie. Dopo il ritiro della bucillamina, lo scolorimento delle unghie è diminuito in oltre il 90% dei i pazienti colpiti ma linfedema e manifestazioni polmonari sono state attenuate solo nel 30-35% .

Oro e metotrexato, usati anche per il trattamento dei reumatoidi artrite, sono meno sospettati di essere associati a YNS.

Infezioni

L’ingiallimento delle unghie è anormale e può essere attribuibile a qualcosa di diverso da YNS. Infezione delle unghie o micosi dovrebbe essere escluse prima di considerare YNS.

Candida, micosi ungueale causata da aspergillo o dermatofiti può causare tale scolorimento. Pseudomonas aeruginosa dà produzione dei pigmenti blu-verdi, pyoverdin e piocianina, può essere responsabile della cloronichia (verde piuttosto che scolorimento giallo delle unghie) negli anziani . La cloronichia è più comune nelle casalinghe, nei barbieri, lavastoviglie, panettieri e personale medico.

Altre cause YNS

Nei bambini e negli adulti, le diagnosi differenziali includono lichene planus, psoriasi o alopecia areata, paronichia cronica, onicogrifosi e pachionichia acquisita. Lo scolorimento delle unghie gialle può anche essere da rare cause locali e tossiche.

Trattamento delle unghie gialle

L’obiettivo principale è migliorare spesso l’antiestetico aspetto delle unghie e il dolore associato, in parte dovuto all’onicolisi. Sono stati proposti alcuni farmaci per il trattamento di decolorazione delle unghie con efficacia scarsa.

Trattamenti sistemici delle unghie gialle

La vitamina E orale è l’unico agente che ha successo nei pazienti trattati con YNS., con efficacia incompleta o incostante.

Norton ha ipotizzato, come segue, che la vitamina E sarebbe efficace in quanto  i pigmenti della lipofuscina, forse responsabili dell’ingiallimento delle unghie, sono derivati ​​da precursori lipidici incolori, trasformati per ossidazione nel tessuto per produrre vari gradi di giallo; la vitamina E ha dimostrato proprietà antiossidanti in vitro e in vivo e potrebbe quindi proteggere le membrane cellulari dal danno ossidativo mediato dai radicali liberi, bloccando così potenzialmente la produzione di pigmenti di lipofuscina .

Antimicotici

Sebbene YNS non sia causato da infezione fungina, gli antimicotici triazolici sono stati regolarmente usati per trattarlo

Una delle ipotesi per spiegare che l’efficacia parziale si basa sull’azolo è  la stimolazione antifungina della crescita lineare delle unghie .

L’integrazione orale di solfato di zinco  ha ottenuto l’attenuazione dell’ingiallimento o della crescita delle unghie e linfedema dopo 8 mesi di trattamento ma nessuna modifica delle manifestazioni polmonari .

Trattato con successo un paziente con immunodeficienza variabile con Claritromicina ,trattati con immunoglobuline sottocutanee buone risposte in termini di frequenza delle infezioni, linfedema e versamenti pleurici.

Trattamenti locali unghie gialle YNS

Steroidi intralesionali, come il triamcinolone acetonide topico  sono stati proposti da soli o in combinazione con fluconazolo e vitamina E

In un primo studio pubblicato nel 1991, Williams et al. hanno prescritto vitamina E topica; le unghie trattate sono migliorate clinicamente e i tassi di crescita dell’unghia sono aumentati

Manifestazioni polmonari

Vengono prescritti trattamenti sintomatici. I pazienti possono ricevere antibiotici per l’esacerbazione acuta della bronchiectasia, mentre, per i pazienti con scarso controllo dei sintomi e / o riacutizzazioni ricorrenti, possono avere benefici dalla profilassi antibiotica a basse dosi, come l’azitromicina orale ottenendo l’attenuazione dei sintomi toracici per la maggior parte di loro .

La riabilitazione fisioterapica (drenaggio posturale, fisioterapia toracica, valvola flutter), in combinazione o meno con la profilassi antibiotica, è prescritta per aiutare i pazienti ad autogestire la loro espettorazione cronica.

Le vaccinazioni contro l’influenza e gli pneumococchi sono fortemente consigliati. Intervento chirurgico di recidiva  sono utili per grandi versamenti pleurici: decorticazione / pleurectomia, pleurodesi ,picibanil , chinacrina  e shunt pleurico-peritoneali trattamenti efficaci dei versamenti pleurici sintomatici con, rispettivamente, l’89, l’82 e il 67% di risposte parziali o complete . Anche l’octreotide, un analogo della somatostatina, è stato usato per il trattamento

Versamenti pleurici YNS o ascite chilosa e linfedema, e ha generato risposte positive. Gli analoghi della somatostatina riducono l’assorbimento dei lipidi intestinali e abbassare la concentrazione di trigliceridi nel dotto toracico in animali . Quelle azioni potrebbero spiegare la diminuzione delle effusioni chilose ma non chilose presenti in la maggior parte dei pazienti con YNS. L’octreotide è stato inizialmente somministrato per via sottocutanea per garantire la sicurezza, seguito dalla formulazione ripetibile a lunga durata d’azione con o senza riduzione progressiva della dose . Un primo risponditore octreotide è diventato “Resistente”, suggerendo tachifilassi a un trattamento di lunga durata. Lanreotide, è un’alternativa analogo della somatostatina, può essere utile in questi casi.

Cause tossiche locali di YNS

di solito legate al lavoro, rare decolorazione delle unghie, da sistemi epossidici:metafenilendiammina,4,4′-metilendianilina

Manipolazione dei fiori con pesticidi:diquat, parquat,dinitroortocresol, dinobuton

Sali di cromo e YNS

Coloranti: acido dinitrosalicilico, dinitrobenzene, dinitrotoluene, trinitrotoluene

Trattamento del linfedema.  

Fisioterapia decongestiva complessa.Questo approccio è suddiviso in due fasi separate . Il primo, destinato a ottenere la più importante riduzione del volume del linfedema, è composto da diversi componenti: benda a basso allungamento, linfodrenaggio manuale, cura della pelle / unghie (per rilevare e eliminare potenziali siti di ingresso per infezioni) ed esercizi, ciascuno con un proprio obiettivo e ruolo specifico nel limitare l’impatto di questo disturbo. Nella fase intensivo la strategia di questa fase mira a raggiungere il 30-40% riduzione del volume del linfedema , solo eliminando la componente fluida del linfedema. La seconda fase della terapia decongestionante completa aiuta a stabilizzare il volume del linfedema a lungo termine e si basa su indossare un indumento elastico ad alta pressione, esercizi, pelle cura e, a volte, drenaggio linfatico manuale . Ad ogni paziente dovrebbero essere offerte diverse sessioni di formazione in programmi di educazione del paziente specifici convalidati a padroneggiare la procedura di confezionamento e verificare una buona comprensione e implementazione. Bendaggio notturno a almeno tre volte alla settimana è consigliato durante manutenzione a lungo termine. L’obiettivo dell’apprendimento dell’autobendaggio è migliorare l’autonomia del paziente a gestire il proprio linfedema .

Sinusite

Il trattamento della sinusite acuta si basa sugli antibiotici amoxicillina-clavulanato o, nel caso di allergia alla penicillina, doxiciclina , fluorochinolone  o moxifloxacina

Il trattamento della sinusite cronica è non specifico per i pazienti affetti da YNS ma da  risposte globali ai farmaci, inclusi antibiotici orali di breve durata, steroidi intranasali topici, irrigazione salina e topici o orali decongestionanti, sono poveri. Le procedure chirurgiche possono essere necessarie e si basano essenzialmente sulla chirurgia seno endoscopico (antrostomia endoscopica del meato medio, antrostomia del meato inferiore convenzionale)

Prognosi

La remissione spontanea delle alterazioni dell’unghia è stata osservata fino al 30% dei pazienti con YNS, indipendentemente da trattamento.

La remissione dei cambiamenti delle unghie era più probabile per le unghie dei piedi, forse a causa del persistente linfedema degli arti inferiori, che potrebbe mantenere la presunta fisiopatologia linfatica . Più in generale, lo scolorimento attenuato non è associato alla  regressione simultanea di altre manifestazioni sistemiche.

Nella YNS associata a malattia maligna, il trattamento di quest’ultima può portare ad attenuazione o scomparsa dei segni clinici YNS .

Conclusione

La YNS è una malattia molto rara che associa scolorimento delle unghie gialle, manifestazioni polmonari / sinusite e linfedema. È più frequentemente isolato ma può essere associato a altre malattie che coinvolgono il sistema linfatico, malattie autoimmuni o tumori. La sua eziologia rimane sconosciuta, sebbene l’insufficienza linfatica sia regolarmente evocato in letteratura. Il titanio è un più recente agente ipotetico ma finora rimane non confermato per spiegare la sindrome. Il trattamento con YNS è sintomatico per ogni componente: unghie gialle, manifestazioni polmonari / sinusiti, linfedema. Vitamina E combinata con fluconazolo, solitamente prescritto per il trattamento delle unghie gialle, ottiene risposte parziali o complete. E’ possibile anche la risoluzione spontanea. La ricerca è necessaria per migliorare, comprendere e trattare questa malattia rara e scarsamente riconosciuta.

Bibliografia

Estratto da:

Yellow nail syndrome: a review Stéphane Vignes1* and Robert Baran2 Vignes and Baran Orphanet Journal of Rare Diseases (2017) 12:42 DOI 10.1186/s13023-017-0594-4

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